2022年8月9日 ，再鼎医药在公布的第二季度财报中表示 ，基于对竞争格局的评估 ，再鼎决定降低其CD47抑制剂ZL-1201研发的优先级 ，放弃了该药物的II期试验计划 。现在将“寻求对外授权的机会” 。
2022年8月16日 ，天境生物公开披露 ，艾伯维终止了Lemzoparlimab（来佐利单抗 ，TJC4）+阿扎胞苷+venetoclax 联合治疗骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）的I期临床 ，具体原因未披露 ，但明确并非涉及任何安全性问题 。
显然 ，这两家药企似乎都意识到了开发CD47产品的困难 ，在权衡利弊后选择了退出 。那么 ，风口过后的CD47赛道 ，未来将何去何从呢？
早在1990年 ，Hattie Gresham团队在细胞膜上偶然发现了一个整合素相关蛋白（IAP）即CD47 。1996年 ，Frazier教授发现CD47的第一个配体凝血酶敏感蛋白-1（thrombospondin-1 ，TSP1） ，这个配体跟细胞的增殖 ，生长和分化有关 。
1999年 ，斯坦福大学的Irving Weissman发现了CD47的第二个配体SIRPα ，这个配体与免疫信号的传导有关 。2009年 ，Weissman教授再接再厉 ，将这一发现公开发表于《细胞》 ，详细阐述了分布在细胞表面的CD47的作用 。
CD47几乎广泛表达于所有的正常细胞表面 。简单来说 ，CD47通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合 ，释放一种阻断巨噬细胞吞噬的信号 ，又称为“别吃我”信号 ，从而保护健康细胞不被巨噬细胞“吃掉” 。不幸的是 ，癌细胞也学会了这招 ，在表面表达高水平的CD47 ，使巨噬细胞把它们当作“正常细胞” ，从而躲避被“吃掉”的命运 。
目前已知的CD47的天然配体有三种：整合素（integrin）、血小板反应蛋白-1（Thrombospondin-1 ，TSP-1）和信号调节蛋白α（Signal-regulatory proteinα ，Sirpα） 。CD47与其配体主要参与细胞黏附、细胞迁移、吞噬功能 ，以及维持机体免疫稳态 。其中 ，Sirpα的表达局限于巨噬细胞、树突状细胞以及神经细胞表面 ，是目前主流的开发方向 。
针对CD47-SIRPα信号通路的疗法有多种作用机制 ，主要包括：阻断CD47与SIRPα的结合 ，切断“别吃我”信号 ，促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞；CD47抗体可通过促进DC细胞对肿瘤细胞的吞噬作用 ，随后将抗原呈递给T细胞 ，刺激抗肿瘤适应性应答；CD47抗体通过NK细胞介导的ADCC和CDC作用杀伤肿瘤细胞；CD47抗体可激活肿瘤细胞凋亡途径 ，直接诱导肿瘤细胞凋亡 。
CD47-SIRPα信号通路具有巨大的治疗潜力 ，在癌症免疫治疗中 ，CD47已成为继PD-1/PD-L1之后另一个高度竞争的靶点 。目前 ，靶向该通路的在研药物主要分三类 ，包括CD47抗体、SIRPα融合蛋白以及SIRPα抗体 。
CD47的研发进程并非一帆风顺 。
2020年3月 ，吉利德以49亿美元现金收购肿瘤免疫疗法公司Forty Seven ，获得了一款First-in-class的靶向CD47单克隆抗体Magrolimab ，奠定了该靶点领航者的地位 。
2020年9月 ，艾伯维斥资19.2亿美元获得了天境生物CD47单抗来佐利单抗的开发和商业化权益 。天境生物曾将lemzoparlimab定位为“继magrolimab之后的全球领跑者” 。
2022年年初 ，吉利德CD47单抗magrolimab+阿扎胞苷联合治疗的5项临床研究被FDA部分叫停 。原因是研究者报告的疑似意外严重不良反应（SUSAR）在治疗组之间明显不平衡 。这一消息也导致布局这一赛道的多家药企股价大跌 。
2022年4月11日 ，吉利德宣布 ，FDA在回顾了每个试验的综合安全性数据后 ，解除了该公司在研部分临床暂停 。这一消息似乎给研发人员带来了希望 。
2022年7月20日 ，艾伯维终止了与天境生物合作的CD47抗体来佐利单抗（lemzoparlimab）在成人多发性骨髓瘤（MM）上的一项早期研究 ，引发了业内的轰动 。
天境生物今年早些时候披露 ，“作为免疫肿瘤学中最有前途的一类药物 ，CD47抗体的开发主要受到其与红细胞（rbc）结合的阻碍 。各种CD47抗体在临床阶段被发现易发生严重的贫血和其他血液副作用 。因此 ，许多CD47抗体项目要么在早期临床试验中被终止 ，要么在临床试验中面临药物安全性挑战 。”
CD47靶向药物开发关注的重点是安全有效 。除了红细胞毒性、血小板毒性外 ，还容易引发T细胞毒性 ，因为T细胞也表达CD47分子 ，如果抗体与T细胞CD47的某个表位结合 ，就可能诱导T细胞凋亡 。还有血压毒性 ，有报道称CD47抗体药物使用后会引起低血压 。
内卷的CD47赛道 ，全球目前有超过30家公司正在开发针对CD47靶点的药物 ，主要涉及单抗、双抗、融合蛋白和小分子 。据智慧芽数据库显示 ，约有45款针对CD47靶点的药物已进入临床研究阶段 ，暂无该靶点药物上市 ，最高开发阶段为临床III期 。还有3款药物处于临床申请状态 ，以及超40款药物仍处于临床前阶段 。
图为全球进入临床阶段的CD47药物 ，图表为作者自制 ，数据来自智慧芽数据库
目前 ，已经进入临床III期的有3款药物 ，吉利德的Magrolimab（抗体）、信达生物的IBI-188（抗体）、默沙东等的Evorpacept（融合蛋白） 。有近11款药物进入了临床II期 ，其中近7款药物为国内药企 。约31款药物进入了临床I期 ，其中有21款药物为国内药企 。
可见 ，国内药企占据全球同靶点药物研发的半壁江山 。包括天境生物、信达生物、再鼎医药、宜明昂科、翰思生物、金赛药业、天广实、康方生物、恒瑞医药等国内药企 ，都在这一领域有所布局 ，并取得了一些较好的临床试验结果 。
随着龙头公司Forty Seven被Gilead以49亿美金的价格收购 ，CD47受到的关注逐渐增多 。由一些国外头部药企领航 ，以及众多国内药企跟风 。除了吉利德的magrolimab、艾伯维与天境生物合作的来佐利单抗 ，2021年8月 ，辉瑞以约22.6 亿美元收购Trillium ，获得了阻断CD47-SIRPα信号通路的在研药物TTI-621 和TTI-622 。在国外 ，“三巨头”即吉利德、艾伯维、辉瑞通过收购或达成授权合作的方式 ，跻身CD47赛道 。
CD47是被十分看好的靶点 ，已经发展到了第三代产品 。magrolimab是第一代产品 ，没有解决红细胞毒性问题；第二代产品采用预激给药策略降低红细胞毒性 ，但效果仍不理想；来佐利单抗代表第三代产品 ，通过人源天然噬菌体技术筛选出可以结合在稀有表位上的CD47抗体 ，降低与红细胞的结合 ，解决副作用的问题 。
在CD47赛道上 ，天境生物算是国内药企的领军者 ，再鼎医药算是后起之秀 。天境生物的第三代产品来佐利单抗一直被市场看好 ，而这次联合用药的终止 ，似乎又堵住了CD47一条开发出路 。这两家药企的退出 ，可能会使后面跟风的国内药企有些不知所措 。
从现有的研发情况看 ，靶点同质化严重 ，产品缺少差异化 。这些问题会导致后期产品商业化遇阻 ，即便产品最终成功上市 ，可能也很难占据较大的市场份额 。
近年来 ，CD47抗体在血液肿瘤中应用广泛 ，研究主要集中于急性髓细胞白血病（AML）及骨髓增生异常综合征（MDS）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）及多发性骨髓瘤（MM）等 。其中 ，缺乏有效治疗药物的AML及MDS是热点研究领域 ，研发的困难就在于其引发的各种毒副作用 。
目前 ，尚未有药品上市的CD47市场 ，一直以来都是不少药企梦想中的蓝海 。或许正因为悬而未决 ，所以才充满遐想 。值得一提的是 ，大多数在研的CD47药物 ，由于需要降低红细胞毒性 ，导致单药效果不理想 ，因此 ，目前联合用药策略被看好 ，但仍处于探索阶段 。
吉利德的magrolimab虽然已经走在了最前面 ，但落在后面的也并非没有机会 。就像ADC药物的研发 ，最先推向市场的一代产品后来又退市了 ，二代产品仍有局限性 ，直到三代产品推出后才达到理想的效果 ，甚至改变了传统的治疗格局 。
其实 ，许多新机制药物即便抢先上市 ，但第一代产品或多或少都有问题 ，后起之秀也可以弯道超车 。CD47这一赛道的巨大红利 ，到底花落谁家 ，是否后来者能居上 ，还是先发制人拔得头筹 ，药时代将持续关注！
1、//endpts.com/anyone-still-looking-for-a-cd47-zai-lab-shelves-phi-program-after-reviewing-competitive-landscape/
2、//endpts.com/abbvie-calls-off-phi-trial-for-i-mabs-cd47-days-after-zai-lab-shelves-its-own-program/
3、《研究报告 | 靶向CD47药物研发进展》