内皮素（ET）-1是引起血管变窄的分子之一 。ET-1在PAH患者中表达上调  ，并通过两种ET受体亚型ETA和ETB高亲和力结合  ，影响肺血管收缩、增殖和纤维化等病理变化 。Macitentan（马昔腾坦）是Actelion Pharmaceuticals研发的一种内皮素受体拮抗剂（ERA）  ，2013年10月  ，Macitentan在美国获得首个全球批准  ，用于治疗肺动脉高压（PAH）  ，以延缓疾病进展 。

Macitentan

| Macitentan（马昔腾坦）的kg级以上合成路线之一如下：

| 合成补充说明：

A：酯化反应 。减压浓缩  ，产物为浅棕色油  ，产率94.83% 。

B：缩合反应 。用异丙醇洗涤过滤后固体  ，50-55℃下干燥4-6 h 。

C：生成嘧啶环 。产物过滤洗涤  ，减压干燥  ，收率75.25% 。

D：氯化反应 。产物在甲醇中再结晶  ，随后过滤干燥  ，收率79% 。

E：缩合反应 。无需进一步纯化 。

F：取代反应 。E和F两步总产率70.92% 。

G：亲核取代 。湿固体溶解于甲醇中  ，60 - 65℃保持30 min  ，缓慢冷却至0-5℃保持60 min 。所得固体过滤洗涤  ，50-55℃干燥2-4 h  ，得到纯净的Macitentan 。

Ref. 10.1007/s00706-017-2098-2

| 合成物料清单如下：

分子砌块及中间体

合成试剂及催化剂

溶剂